Un Antico Segreto Cinese per il Cuore: La Formula Gualou-Xiebai Contro l'Arteriosclerosi

L'arteriosclerosi (AS) e le relative malattie cardiovascolari rappresentano una delle principali minacce per la salute globale. Questa malattia cronica vascolare è caratterizzata dall'accumulo di lipidi (grassi) e infiammazione nelle pareti arteriose, culminando nello sviluppo di placche aterosclerotiche. Un meccanismo fondamentale nella progressione dell'AS è l'anomala proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC).
Una recente ricerca ha svelato il ruolo cruciale di un meccanismo di morte cellulare chiamato ferroptosi in questo processo e ha identificato una combinazione erboristica tradizionale cinese, il Gualou-Xiebai (GLXB), come potenziale trattamento mirato.

La Ferroptosi: Un Meccanismo di Morte Cellulare nel Cuore dell'AS

La ferroptosi è una forma di morte cellulare distinta, regolata da una complessa disregolazione dell'equilibrio redox, del metabolismo del ferro e della perossidazione dei fosfolipidi. La sua caratteristica patologica è l'accumulo letale di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di derivati tossici della perossidazione lipidica.
Le mitocondrie sono centrali in questo processo: sono i principali hub per il metabolismo del ferro e l'ossidazione cellulare, nonché cruciali siti di produzione di ROS.

NCOA4 e Ferroptosi Mitocondriale

Un mediatore chiave di questo meccanismo è la proteina Nuclear Receptor Coactivator 4 (NCOA4), che è sovraespressa nelle placche aterosclerotiche.

• Il Ruolo di NCOA4: NCOA4 funge da recettore di carico autofagico selettivo, legandosi ad altre proteine per trasportarle ai lisosomi per la degradazione.

• Target: FTMT: In questo studio, è stato dimostrato che NCOA4 si lega direttamente alla ferritina mitocondriale (FTMT). L'FTMT è una proteina che agisce come "guardiano" dell'omeostasi del ferro mitocondriale, sequestrando gli ioni ferro liberi (instabili) per prevenire la generazione di ROS (Reazioni di Fenton) e preservare la funzione mitocondriale.

• Il Danno: Legandosi a FTMT, NCOA4 ne promuove la degradazione. La conseguente soppressione di FTMT porta a un sovraccarico di ferro mitocondriale e a un accumulo aberrante di ROS all'interno delle VSMC, scatenando la ferroptosi.

Questa ferroptosi mitocondriale è direttamente collegata alla patologia: il silenziamento di NCOA4 in modelli animali (topi ApoE-/- alimentati con una dieta ricca di grassi) ha ridotto il deposito lipidico aortico, il carico di placca e la disregolazione delle VSMC (proliferazione/migrazione), confermando il ruolo di NCOA4 nella progressione dell'AS.

La Soluzione: Gualou-Xiebai (GLXB) come Terapia Mirata

Il Gualou-Xiebai (GLXB) è un'antica combinazione erboristica cinese documentata per la prima volta durante la dinastia Han orientale. È composto da Gualou (Trichosanthis Fructus) e Xiebai (Allii Macrostemonis Bulbus) in rapporto 2:1.
Tradizionalmente usato per trattare la sindrome da ostruzione toracica , la ricerca moderna ne ha confermato gli effetti anti-AS, antiossidativi, anti-infiammatori e di miglioramento della funzione cardiaca.

Il Meccanismo d'Azione di GLXB

Lo studio ha rivelato il meccanismo molecolare specifico con cui GLXB esercita i suoi effetti protettivi.

1. Inibizione di LOX-1: Il trattamento con GLXB attenua la disregolazione delle VSMC e i suoi effetti sono mediati dal recettore LOX-1 (Lectin-like ox-LDL receptor 1). L'ossidazione di LDL (low-density lipoprotein) stimola l'espressione di LOX-1. GLXB sopprime l'aumento dell'espressione di LOX-1 indotto dalla stimolazione di ox-LDL.

2. Soppressione di NCOA4: L'azione di GLXB dipende dalla via di segnalazione LOX-1/NCOA4. Inibendo LOX-1, GLXB sopprime l'espressione di NCOA4 nelle VSMC.

3. Mitigazione della Ferroptosi: Riducendo i livelli di NCOA4, GLXB ripristina l'omeostasi del ferro mitocondriale. Ciò si traduce in:

   • Miglioramento Mitocondriale: Ripristino dell'integrità mitocondriale e riduzione del danno (ad esempio, riduzione della rottura delle creste e del gonfiore anomalo).

   • Potenziamento Antiossidante: Aumento dei livelli degli antiossidanti GSH e dell'attività della SOD.

   • Riduzione del Danno Ossidativo: Abbassamento dell'accumulo di MDA e LPO (marker di perossidazione lipidica) e dei livelli di ROS.

   • Regolazione delle Proteine Anti-Ferroptosi: Aumento di GPX4 e SLC7A11.

Benefici Complessivi

In sintesi, il GLXB non solo attenua lo sviluppo di placche aterosclerotiche e la deposizione di lipidi in vivo , ma migliora anche la disfunzione delle VSMC (riducendo proliferazione e migrazione) sia in vivo che in vitro.

Conclusioni e Prospettive

Questo studio ha svelato un meccanismo molecolare cruciale nella progressione dell'arteriosclerosi: l'asse NCOA4-FTMT che guida la ferroptosi mitocondriale nelle cellule muscolari lisce vascolari.
Contemporaneamente, ha fornito una solida base meccanicistica per l'uso della formula erboristica cinese Gualou-Xiebai. Il GLXB inibisce la ferroptosi e mantiene l'omeostasi delle VSMC bloccando l'asse LOX-1/NCOA4.
Questi risultati non solo identificano NCOA4 e FTMT come potenziali bersagli farmacologici per l'AS ma posizionano anche il GLXB come una promettente strategia terapeutica mirata.
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