Neutrofili e Cancro Gastrico: dal ruolo delle NETs ai biomarcatori NLR e alle nuove strategie terapeutiche

Il cancro gastrico è fra le principali cause di mortalità oncologica nel mondo. Negli ultimi anni l'attenzione della ricerca si è spostata dal focus esclusivo sulle cellule tumorali al ruolo dell'immunità innata, in particolare dei neutrofili. Questi globuli bianchi, spesso considerati un'arma contro le infezioni, si rivelano protagonisti ambivalenti in grado di sostenere o contrastare la crescita tumorale. Comprendere il loro comportamento apre la strada a diagnosi più precoci e a terapie mirate.

Chi sono i neutrofili e perché sono importanti

I neutrofili rappresentano circa il 60‑70 % dei leucociti circolanti. Si formano nel midollo osseo e vengono richiamati nei tessuti in risposta a segnali infiammatori. Nel contesto dello stomaco possono essere attratti da infezioni croniche, come quella da Helicobacter pylori, o da molecole rilasciate dalle stesse cellule tumorali. Una volta arrivati, possono:

• rilasciare specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ossido nitrico (NO), che in alte dosi danneggiano le cellule cancerose;

• produrre citochine e chemiochine che modulano il sistema immunitario;

• generare trappole extracellulari dei neutrofili (NETs), reti di DNA e proteine in grado di intrappolare microrganismi ma anche di favorire l'invasione tumorale.

Polarizzazione N1 vs N2: la doppia faccia dei neutrofili

All'interno del microambiente tumorale i neutrofili non sono tutti uguali. Esistono due fenotipi principali:

• N1 - caratterizzati da un profilo antitumorale: producono ROS, presentano antigeni alle cellule T e potenziano la citotossicità.

• N2 - associati a un effetto protumorale: secernono fattori di crescita, metalloproteinasi (MMP‑9) e promuovono l'epitelio‑mesenchimale (EMT), facilitando la metastasi. La polarizzazione è influenzata da molecole come TGF‑β (spinge verso N2) o IFN‑β (orienta verso N1).

Le NETs: reti che intrappolano ma liberano il tumore

Le NETs sono strutture composte da DNA, istoni, enzimi (ad es. elastasi, MMP‑9) e granzimi. Nel cancro gastrico:

• contribuiscono a mantenere lo stato infiammatorio cronico;

• favoriscono la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) liberando VEGF;

• agiscono come impalcatura per la trombosi peritumorale e come rete che cattura cellule tumorali circolanti, facilitandone l'attecchimento in sedi distanti.

Segnali chiave che guidano i neutrofili

Tra le vie intracellulari più attive spiccano:

• JAK‑STAT3: stimolata da interleuchine (IL‑6, IL‑11) e da TLR2; innesca espressione di PD‑L1 e di fattori pro‑angiogenici.

• NF‑κB e PI3K/AKT/mTOR: controllano sopravvivenza, migrazione e rilascio di citochine.

• MAPK: coinvolta nella risposta a stress e proliferazione. Questi percorsi possono essere bersagli farmacologici per spegnere l'infiammazione e limitare il sostegno del tumore da parte dei neutrofili.

Neutrofili come biomarcatori: il valore del rapporto NLR

Il Neutrophil‑to‑Lymphocyte Ratio (NLR), cioè il rapporto neutrofili/linfociti nel sangue, è un indicatore semplice e poco costoso. Un NLR elevato si associa a:

• maggiore infiammazione sistemica;

• prognosi peggiore dopo chirurgia o chemioterapia;

• minore risposta agli inibitori di PD‑1. In combinazione con altri parametri (albumina, piastrine, fibrinogeno) migliora la capacità di predire recidive e metastasi.

Nuovi marcatori molecolari

Sono in studio proteine e RNA legati ai neutrofili, ad es. IGFBP7, CSF1R, o il complesso NGAL/MMP‑9, utili per:

• distinguere lesioni precancerose da tumori;

• monitorare l'efficacia delle terapie;

• identificare precocemente metastasi ovariche o peritoneali.

Strategie terapeutiche mirate ai neutrofili

1. Bloccare il reclutamento: inibitori di CXCR1/2 (es. SX‑682) riducono l'afflusso di neutrofili al tumore.

2. Evitare la formazione di NETs: farmaci anti‑PAD4 o DNasi I che degradano il DNA extracellulare.

3. Riprogrammarli verso il fenotipo N1: uso di IFN‑γ o anticorpi contro TGF‑β.

4. Checkpoint immunitari: anticorpi diretti contro B7‑H3 o combinazioni con PD‑1/PD‑L1 per riattivare le cellule T.

5. Approcci avanzati: neutrofili ingegnerizzati (CAR‑neutrophils) programmati per riconoscere antigeni specifici del cancro.

Conclusioni

I neutrofili si confermano un tassello cruciale nel mosaico del cancro gastrico. La loro plasticità - dall'attività citotossica alla promozione metastatica - li rende al tempo stesso scaffold su cui il tumore si appoggia e bersaglio da colpire. Sfruttando biomarcatori come il NLR e intervenendo su segnali intracellulari o sulla formazione delle NETs, la medicina di precisione può trasformare questi globuli bianchi da complici a potenti alleati contro il tumore dello stomaco.
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