Novartis crolla in Borsa dopo il flop di del-desiran

Una delle più grandi aziende farmaceutiche del mondo ha vissuto una delle giornate più difficili della propria storia recente. Novartis ha annunciato che delpacibart etedesiran, più comunemente indicato come del-desiran, non ha raggiunto l'obiettivo principale nello studio clinico di fase III HARBOR dedicato alla distrofia miotonica di tipo 1. La notizia ha innescato una pesante reazione sui mercati: il titolo del gruppo svizzero ha perso il 10,9% in una sola seduta, cancellando circa 32 miliardi di dollari di capitalizzazione.
Il fallimento assume un peso particolare perché del-desiran non era un progetto marginale. Il farmaco era entrato nel portafoglio di Novartis attraverso l'acquisizione da circa 12 miliardi di dollari di Avidity Biosciences e rappresentava una delle principali scommesse dell'azienda nel campo delle malattie neuromuscolari rare. Il risultato negativo arriva inoltre a pochi giorni da un'altra importante delusione clinica per il gruppo, quella di pelacarsen nel settore cardiovascolare, aumentando inevitabilmente l'attenzione degli investitori sulla strategia di crescita di lungo periodo.

Che cosa è successo nello studio HARBOR

Lo studio internazionale HARBOR di fase III aveva l'obiettivo di verificare se del-desiran fosse in grado di migliorare in modo statisticamente significativo una manifestazione caratteristica della distrofia miotonica di tipo 1 rispetto al placebo. L'endpoint principale era il cosiddetto video hand opening time, abbreviato in vHOT, una misura sviluppata per quantificare il tempo necessario a riaprire la mano dopo una contrazione.
Il risultato principale è stato negativo: il trattamento non ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo sulla misura scelta come endpoint primario. In uno studio registrativo avanzato, mancare l'obiettivo principale rappresenta un problema sostanziale perché quell'endpoint è stabilito prima dell'inizio della sperimentazione come parametro centrale attraverso il quale dimostrare l'efficacia del trattamento.

Del-desiran non è necessariamente arrivato alla fine

Un elemento importante impedisce però di interpretare il risultato come l'automatica cancellazione del programma. Novartis ha riferito che alcuni endpoint secondari ed esplorativi hanno mostrato segnali di attività clinica. L'azienda analizzerà quindi l'intero insieme dei dati e discuterà con le autorità sanitarie quale possa essere il percorso più appropriato.
Questo significa che il destino di del-desiran non è ancora formalmente deciso. Il problema sarà capire se i segnali osservati negli altri parametri siano sufficientemente robusti, coerenti e clinicamente significativi da giustificare ulteriori studi oppure una revisione della strategia di sviluppo. Mancare l'endpoint primario rende comunque il percorso regolatorio molto più difficile.

Perché l'endpoint primario conta così tanto

Prima che uno studio clinico inizi, ricercatori e autorità devono stabilire quale sarà il principale criterio utilizzato per giudicare il successo. L'endpoint primario serve proprio a evitare che, dopo aver osservato i risultati, vengano selezionati soltanto i dati più favorevoli tra decine di possibili misure.
Se l'endpoint principale non viene raggiunto, eventuali risultati positivi in altre misure devono quindi essere interpretati con maggiore cautela. Possono rivelare un effetto biologico reale, suggerire che il farmaco funzioni su alcuni aspetti della malattia oppure indicare che la misura primaria non fosse sufficientemente sensibile, ma richiedono normalmente ulteriori analisi.

Che cos'è la distrofia miotonica di tipo 1

La distrofia miotonica di tipo 1, o DM1, è una malattia genetica multisistemica che può interessare muscoli, cuore, sistema respiratorio, apparato endocrino e altri organi. Una delle manifestazioni caratteristiche è la miotonia, cioè la difficoltà del muscolo a rilassarsi rapidamente dopo essere stato contratto.
Un esempio pratico è proprio la difficoltà ad aprire rapidamente la mano dopo aver stretto un oggetto. Ma ridurre la DM1 a questo singolo sintomo sarebbe profondamente sbagliato: il quadro clinico può comprendere debolezza muscolare progressiva, stanchezza, disturbi cardiaci, respiratori e cognitivi, con una variabilità notevole tra persone differenti.

La causa è genetica

La DM1 è causata da un'alterazione del gene DMPK, caratterizzata dall'espansione anomala di una sequenza ripetuta di nucleotidi. Questa alterazione conduce alla produzione di RNA tossico capace di interferire con diversi processi cellulari.
Il risultato è un problema che non riguarda semplicemente una proteina difettosa, ma una cascata di alterazioni nella regolazione dell'RNA. È proprio questa particolare biologia che rende la malattia un bersaglio interessante per nuove terapie progettate a livello molecolare.

Come dovrebbe funzionare del-desiran

Del-desiran appartiene a una nuova classe di molecole progettate per raggiungere selettivamente le cellule muscolari e interferire con l'RNA patologico responsabile di molte manifestazioni della DM1.
La tecnologia utilizza un oligonucleotide terapeutico collegato a una struttura capace di favorirne l'ingresso nei tessuti muscolari. L'obiettivo è ridurre la quantità di RNA tossico e correggere, almeno in parte, le anomalie molecolari provocate dalla malattia.

Una terapia progettata per intervenire a monte

La caratteristica più interessante del progetto era proprio la possibilità di agire su uno dei meccanismi alla base della malattia, invece di intervenire soltanto sui singoli sintomi.
In medicina, una differenza di questo tipo è fondamentale. Un trattamento sintomatico può migliorare una manifestazione specifica senza modificare necessariamente la storia naturale della patologia. Una terapia indirizzata al meccanismo genetico o molecolare mira invece, almeno teoricamente, a produrre un effetto più ampio.

Perché la DM1 è così difficile da studiare

La distrofia miotonica presenta una grande eterogeneità clinica. Due persone con la stessa diagnosi possono avere gravità, sintomi e velocità di progressione molto differenti.
Questa variabilità rende difficile progettare studi clinici. Se la malattia cambia lentamente o presenta oscillazioni naturali, dimostrare che un farmaco produce un beneficio misurabile rispetto al placebo può richiedere strumenti particolarmente sensibili e periodi di osservazione adeguati.

Il vHOT era un parametro innovativo

Il video hand opening time era stato sviluppato proprio per ottenere una misura più oggettiva della miotonia della mano. Attraverso registrazioni standardizzate, i ricercatori possono calcolare il tempo necessario al rilassamento dopo una presa.
Il vantaggio teorico consiste nella possibilità di trasformare un sintomo clinico in un valore quantitativo. Ma come per qualsiasi biomarcatore o endpoint digitale, la vera prova arriva quando la misura viene utilizzata in un grande studio registrativo.

Il fallimento potrebbe riaprire il dibattito sulla misura

Il mancato raggiungimento dell'obiettivo potrebbe dipendere dall'assenza di un effetto sufficientemente forte del farmaco, ma gli specialisti dovranno analizzare anche la sensibilità dell'endpoint e la sua capacità di riflettere miglioramenti percepiti realmente dai pazienti.
Non sarebbe corretto concludere automaticamente che il parametro sia inadeguato soltanto perché lo studio è fallito. Allo stesso modo, non sarebbe corretto attribuire il fallimento esclusivamente alla misura senza dimostrazioni. Saranno i dati completi di HARBOR a chiarire meglio la situazione.

Gli endpoint secondari diventano ora decisivi

Novartis ha indicato la presenza di segnali favorevoli in alcune misure secondarie. Questi dati potrebbero riguardare differenti aspetti della funzione muscolare e della malattia, ma prima della pubblicazione completa è necessario evitare di attribuire loro un peso maggiore di quello dimostrato.
La domanda essenziale sarà verificare se gli effetti osservati siano coerenti tra diversi parametri, sufficientemente grandi da avere significato clinico e sostenuti nel tempo.

Sicurezza senza nuovi grandi segnali inattesi

Il profilo di sicurezza osservato nello studio è stato descritto come generalmente coerente con i dati precedentemente disponibili. È un elemento rilevante, ma non modifica da solo la questione centrale dell'efficacia.
Perché un nuovo farmaco possa essere autorizzato, il beneficio deve giustificare i rischi del trattamento. Un prodotto molto sicuro ma privo di efficacia clinicamente significativa non offre comunque un rapporto beneficio-rischio sufficiente.

Il peso dell'acquisizione di Avidity

Il risultato è particolarmente doloroso per gli investitori perché Novartis aveva investito circa 12 miliardi di dollari nell'acquisizione di Avidity Biosciences. Una parte importante dell'interesse per l'azienda americana derivava proprio dalla sua piattaforma di terapie oligonucleotidiche indirizzate ai muscoli.
Quando una società farmaceutica paga miliardi per acquisire un'azienda biotecnologica, non acquista soltanto un singolo farmaco. Compra una piattaforma tecnologica, competenze, personale e una pipeline di programmi. Ciò significa che il fallimento di un asset è molto importante, ma non equivale automaticamente a dire che l'intera acquisizione abbia perso ogni valore.

Il mercato aveva attribuito grandi aspettative a del-desiran

La violenza della reazione in Borsa mostra quanto valore gli investitori avessero incorporato nelle aspettative per del-desiran. Quando un farmaco considerato potenzialmente miliardario fallisce uno studio avanzato, gli analisti devono eliminare o ridimensionare le vendite future previste nei propri modelli.
La variazione della capitalizzazione può quindi essere molto superiore ai costi già sostenuti per sviluppare il prodotto. Il mercato sta rivalutando il flusso di utili futuro, non semplicemente contabilizzando quanto denaro sia stato investito nel trial.

Circa 32 miliardi evaporati in una seduta

La perdita del 10,9% ha cancellato approssimativamente 32 miliardi di dollari di valore di Borsa. Per un gruppo delle dimensioni di Novartis si tratta di un movimento eccezionale.
Questo non significa che l'azienda abbia materialmente perso 32 miliardi in liquidità. La capitalizzazione di mercato rappresenta il valore complessivo attribuito alle azioni sulla base del prezzo corrente. Quando il titolo scende, diminuisce il valore teorico complessivo attribuito dagli investitori all'impresa.

Una delle peggiori sedute nella storia recente del titolo

Il crollo si colloca tra le giornate più negative mai registrate da Novartis in Borsa. Un movimento così ampio per una società farmaceutica diversificata indica che il mercato non sta reagendo soltanto a un singolo dato clinico, ma sta mettendo in discussione una parte più ampia delle aspettative sulla pipeline.
La ragione è soprattutto la vicinanza con un altro risultato negativo di fase III, quello di pelacarsen.

Il precedente fallimento di pelacarsen

Pochi giorni prima, pelacarsen non aveva raggiunto l'endpoint principale in un grande studio cardiovascolare dedicato a pazienti con livelli elevati di lipoproteina(a), o Lp(a).
Il farmaco riusciva a ridurre il biomarcatore, ma la sperimentazione non ha dimostrato il miglioramento previsto sugli eventi cardiovascolari. Anche in questo caso la distinzione tra effetto biologico e beneficio clinico è stata decisiva.

Due fallimenti avanzati in pochi giorni cambiano la percezione

Un singolo fallimento fa parte inevitabilmente della ricerca farmaceutica. Due risultati negativi di grande importanza a distanza di pochi giorni aumentano invece la percezione del rischio della pipeline.
Gli investitori iniziano a chiedersi se le previsioni di crescita possano essere raggiunte senza i ricavi che avrebbero potuto generare questi prodotti.

Il problema dei brevetti in scadenza

Come tutte le grandi aziende farmaceutiche, Novartis deve affrontare periodicamente la perdita dell'esclusiva di alcuni farmaci di successo. Quando i brevetti scadono, l'ingresso dei generici o dei biosimilari può ridurre rapidamente vendite e margini.
La pipeline serve precisamente a sostituire questi ricavi con nuovi prodotti. Un fallimento clinico diventa quindi particolarmente grave quando si verifica in prossimità di una fase nella quale grandi marchi iniziano a perdere protezione commerciale.

Entresto è uno dei prodotti più osservati

Tra i medicinali strategici degli ultimi anni figura Entresto, utilizzato nell'insufficienza cardiaca. La progressiva erosione dell'esclusività rende necessaria la crescita di altri prodotti capaci di compensarne l'impatto.
È proprio in questo contesto che asset come del-desiran erano considerati importanti per sostenere il profilo di crescita del gruppo nella seconda parte del decennio.

Novartis mantiene comunque le proprie previsioni

Nonostante la doppia battuta d'arresto, la società ha confermato la previsione di una crescita media annua delle vendite compresa tra il 5% e il 6% dal 2025 al 2030.
La decisione segnala che il management ritiene il resto del portafoglio sufficiente a sostenere l'obiettivo. Gli investitori dovranno però valutare quanto questa previsione sia robusta dopo la perdita di due potenziali motori di crescita.

Il nodo della crescita dopo il 2030

Una delle preoccupazioni principali riguarda soprattutto il periodo successivo al 2030. I prodotti oggi in fase avanzata dovrebbero contribuire proprio a costruire la nuova generazione di ricavi del gruppo.
Se alcuni programmi importanti vengono meno, aumenta la necessità di trovare altri asset attraverso ricerca interna, partnership oppure nuove acquisizioni.

La strategia di Vas Narasimhan sotto esame

L'amministratore delegato Vas Narasimhan ha trasformato progressivamente Novartis in una società più concentrata sui farmaci innovativi, separando o cedendo diverse attività meno centrali.
La strategia prevede di investire fortemente in alcune aree terapeutiche e utilizzare acquisizioni selettive per rafforzare la pipeline. Il fallimento di un prodotto ottenuto attraverso una grande operazione societaria rende quindi inevitabile una nuova valutazione della disciplina nelle acquisizioni.

Un'acquisizione farmaceutica non può essere giudicata da un solo farmaco

Sarebbe tuttavia prematuro definire l'operazione Avidity un fallimento complessivo. Nel portafoglio acquisito sono presenti altri programmi neuromuscolari in differenti fasi di sviluppo.
Il valore finale dell'acquisizione dipenderà dalla quantità di prodotti che arriveranno sul mercato, dalle indicazioni approvate e dalle vendite generate nell'arco di molti anni.

La piattaforma AOC continua

Novartis continua infatti a sviluppare la piattaforma di antibody-oligonucleotide conjugates, abbreviata AOC, utilizzata per indirizzare gli oligonucleotidi verso specifici tessuti.
Altri programmi riguardano differenti malattie muscolari genetiche. Alcuni hanno già prodotto risultati preliminari sufficientemente promettenti da mantenere l'interesse dell'azienda e delle autorità regolatorie.

Un altro programma ha ottenuto priority review

Un asset destinato a una particolare forma di distrofia muscolare di Duchenne ha ottenuto negli Stati Uniti una revisione prioritaria, segnale che la piattaforma AOC non viene giudicata sulla base del solo del-desiran.
La valutazione di quel prodotto sarà indipendente e dovrà basarsi sui propri dati clinici. Un successo non cancellerebbe il fallimento di HARBOR, così come il fallimento di HARBOR non determina automaticamente il risultato degli altri programmi.

La scienza dei farmaci resta ad alto rischio

Il caso ricorda una caratteristica fondamentale dell'industria farmaceutica: anche prodotti sostenuti da dati biologici convincenti e studi iniziali promettenti possono fallire quando vengono valutati in popolazioni più grandi.
La fase III serve precisamente a ridurre l'incertezza. Un segnale osservato in alcune decine o centinaia di persone deve essere confermato in condizioni più rigorose prima che un trattamento venga utilizzato ampiamente.

La fase III è il momento della verità

Le sperimentazioni avanzate richiedono spesso anni e centinaia di milioni di euro. Il loro obiettivo è verificare se il beneficio clinico osservato precedentemente sia reale, riproducibile e sufficientemente grande.
Per questo un risultato negativo non significa necessariamente che la ricerca precedente fosse sbagliata. Può significare che l'effetto era più piccolo del previsto, che riguardava soltanto alcuni pazienti o che non era traducibile nel parametro clinico scelto.

Il placebo rimane essenziale anche nelle malattie rare

Quando eticamente possibile, confrontare un nuovo trattamento con un placebo permette di separare l'effetto del farmaco dalle variazioni spontanee della malattia, dalle aspettative e dalle oscillazioni delle misurazioni.
Nelle patologie rare questo processo può essere particolarmente complesso perché le popolazioni disponibili sono più piccole e l'eterogeneità tra pazienti può essere elevata.

Per i pazienti il risultato rappresenta soprattutto una delusione

Dietro il crollo del titolo esiste una dimensione molto più importante: le persone che convivono con la DM1 dispongono ancora di possibilità terapeutiche limitate e aspettavano con interesse una terapia capace di intervenire sul meccanismo molecolare della malattia.
Per loro un fallimento di fase III non è principalmente un problema di capitalizzazione finanziaria, ma la perdita o il rinvio di una possibile nuova opzione terapeutica.

Il percorso clinico non deve essere abbreviato dall'urgenza

L'assenza di trattamenti risolutivi rende comprensibile la pressione per accelerare la ricerca, ma aumenta contemporaneamente l'importanza di prove solide. Una terapia destinata a essere utilizzata per anni deve dimostrare un beneficio realmente superiore ai rischi.
Approvare prematuramente un trattamento inefficace esporrebbe i pazienti a costi, effetti avversi e false aspettative senza un vantaggio sufficientemente dimostrato.

La pubblicazione completa sarà molto più importante del comunicato

Il prossimo passaggio scientificamente decisivo sarà l'analisi approfondita del dataset HARBOR. Soltanto allora sarà possibile osservare la distribuzione dei risultati, le differenze tra sottogruppi e l'andamento delle misure secondarie.
Potrebbe emergere che alcuni pazienti abbiano beneficiato più di altri oppure che l'effetto sia presente in specifiche funzioni. Queste ipotesi devono però essere validate e non trasformate retrospettivamente in certezze.

Il rischio delle analisi post-hoc

Dopo uno studio negativo è facile cercare combinazioni di dati capaci di produrre un risultato positivo. È il problema delle analisi post-hoc.
Questi approfondimenti possono generare ipotesi utili per nuovi trial, ma devono essere interpretati con maggiore prudenza perché non erano necessariamente definiti prima di conoscere i risultati.

Il futuro potrebbe richiedere un nuovo studio

Se Novartis riterrà sufficientemente convincenti alcuni segnali, una possibilità potrebbe essere progettare una nuova sperimentazione con un endpoint differente o una popolazione meglio selezionata.
Una decisione di questo tipo comporterebbe però nuovi costi e diversi anni di sviluppo. Il gruppo dovrà quindi valutare il potenziale scientifico insieme alla probabilità regolatoria e commerciale.

Abbandonare il programma è l'altra possibilità

Se l'analisi complessiva mostrasse che l'effetto è troppo debole o inconsistente, l'azienda potrebbe decidere di interrompere lo sviluppo e concentrare risorse su altri programmi.
È una scelta frequente nell'industria farmaceutica: continuare un progetto soltanto perché sono già stati investiti miliardi può trasformare un errore passato in una perdita ancora maggiore.

La Borsa ha già espresso un verdetto più duro

Gli investitori non hanno aspettato l'analisi completa e hanno immediatamente ridotto il valore attribuito alla pipeline. Il crollo del 10,9% incorpora una probabilità molto più bassa che del-desiran generi in futuro le vendite precedentemente previste.
La reazione include inoltre un premio per il maggior rischio percepito su altri progetti e sulla capacità di raggiungere gli obiettivi di crescita.

Le ripercussioni hanno raggiunto altre biotech

Il risultato ha avuto effetti anche su società impegnate nello sviluppo di terapie per la DM1 o tecnologie simili. In Borsa, un fallimento di un concorrente può essere interpretato in due modi opposti.
Da un lato può indicare che il bersaglio o la malattia siano più difficili del previsto. Dall'altro, se il problema deriva da uno specifico farmaco o endpoint, può aumentare il valore relativo di programmi con meccanismi differenti.

Non è possibile estendere automaticamente il fallimento all'intera classe

La ricerca su altre terapie per la distrofia miotonica continua. Ogni candidato possiede caratteristiche proprie in termini di meccanismo, dosaggio e distribuzione nei tessuti.
Un risultato negativo di del-desiran non dimostra quindi che tutti gli approcci basati sull'RNA siano destinati a fallire.

Un caso che mostra la differenza tra biomarcatori e vita reale

La ricerca moderna può mostrare in laboratorio cambiamenti molto convincenti nei biomarcatori molecolari. Ma l'obiettivo ultimo resta migliorare concretamente come una persona vive, si muove, respira o svolge le proprie attività quotidiane.
La distanza tra correzione biologica ed effetto clinico rappresenta uno dei problemi più difficili nello sviluppo di farmaci per malattie genetiche complesse.

Il valore della ricerca non scompare con il risultato negativo

Anche un trial fallito produce informazioni utili. HARBOR permetterà di comprendere meglio la storia naturale della DM1, le prestazioni del vHOT e la relazione tra biomarcatori e sintomi.
Questi dati possono contribuire alla progettazione di sperimentazioni future, anche da parte di altri gruppi di ricerca.

La domanda per Novartis è ora strategica

Per l'azienda la questione è stabilire quanto capitale continuare a destinare a del-desiran e come compensare il possibile vuoto nella pipeline futura.
Il gruppo possiede numerosi farmaci di successo e un portafoglio ampio, quindi non è davanti a una crisi di sopravvivenza. Il problema riguarda piuttosto la velocità alla quale riuscirà a mantenere la crescita quando alcune attuali fonti di ricavo perderanno esclusività.

Il mercato aspetta nuovi catalizzatori

Nei prossimi mesi l'attenzione si sposterà sui risultati degli altri programmi avanzati di Novartis, sui nuovi lanci commerciali e sulla capacità dell'azienda di confermare le previsioni finanziarie.
Ogni successo avrà maggiore importanza dopo due fallimenti ravvicinati, mentre ogni nuova delusione potrebbe alimentare ulteriormente i dubbi.

Un fallimento scientifico, finanziario e soprattutto clinico

Il caso del-desiran riunisce tre dimensioni. Sul piano scientifico, uno dei più avanzati tentativi di intervenire sul meccanismo della distrofia miotonica di tipo 1 non ha raggiunto il risultato principale. Sul piano finanziario, la Borsa ha ridimensionato drasticamente le aspettative sulla pipeline.
Ma il significato maggiore riguarda i pazienti, perché la necessità di una terapia capace di modificare concretamente la malattia rimane ancora insoddisfatta.

Ora servono i dati, non interpretazioni affrettate

Il crollo delle azioni può essere misurato in tempo reale, mentre comprendere un fallimento clinico richiede più tempo. Il risultato primario è chiaro, ma il futuro del farmaco dipenderà dall'analisi di molte altre informazioni.
Fino alla presentazione completa dello studio, la posizione più rigorosa consiste quindi nel riconoscere contemporaneamente due fatti: HARBOR ha fallito l'endpoint primario, ma il programma non è ancora stato formalmente chiuso.
E voi pensate che Novartis dovrebbe continuare a investire su del-desiran alla luce dei segnali osservati negli endpoint secondari, oppure ritenete più razionale concentrare le risorse su altri programmi? Lasciate nei commenti il vostro punto di vista.